L'immunite innee

Ces barrières constituent la "muraille" de notre corps, empêchant physiquement l'entrée des agents pathogènes.

• La peau : C'est notre plus grand organe et une barrière physique infranchissable pour la plupart des micro-organismes.
  • Elle est constituée de plusieurs couches de cellules étroitement jointes (épithélium stratifié).
  • La couche la plus externe, l'épiderme, est composée de cellules mortes kératinisées qui forment une armure protectrice.
  • Son intégrité est cruciale : une coupure ou une brûlure compromet cette barrière et ouvre la porte aux infections.
• Les muqueuses : Elles tapissent les cavités du corps en contact avec l'extérieur (voies respiratoires, digestives, urinaires et génitales).
  • Contrairement à la peau, elles sont humides et plus fines, mais elles sont également très efficaces.
  • Elles produisent du mucus, une substance visqueuse qui piège les particules étrangères et les micro-organismes.
  • Les muqueuses des voies respiratoires sont équipées de cils vibratiles qui, par leur mouvement, repoussent le mucus chargé de particules vers l'extérieur (le pharynx, où il est dégluti ou expulsé). C'est ce qu'on appelle "l'escalator muco-ciliaire".
• Rôles de protection : Empêcher l'adhésion et la pénétration des pathogènes.
• Renouvellement cellulaire : La peau et les muqueuses se renouvellent constamment. Les cellules superficielles sont régulièrement éliminées, emportant avec elles les micro-organismes qui auraient pu s'y fixer. Ce processus est une forme de nettoyage continu.

En plus des barrières physiques, notre corps utilise des substances chimiques pour détruire ou inhiber la croissance des micro-organismes.

• Sécrétions :
  • Les larmes et la salive contiennent du lysozyme, une enzyme capable de dégrader la paroi de certaines bactéries. Elles "lavent" également les surfaces.
  • La sueur contient des substances antimicrobiennes et participe à l'acidité de la peau.
  • Le mucus (voir ci-dessus) n'est pas seulement une barrière physique, il contient aussi des molécules antimicrobiennes.
• pH acide :
  • L'estomac : Son pH est extrêmement bas (environ 1,5 à 3,5) en raison de l'acide chlorhydrique. La plupart des micro-organismes ingérés sont détruits dans cet environnement hostile.
  • La peau : Son pH est légèrement acide (environ 5,5), ce qui est défavorable à la croissance de nombreux pathogènes.
  • Le vagin : Chez la femme, le pH vaginal est acide, principalement grâce à la flore bactérienne locale (lactobacilles) qui produit de l'acide lactique.
• Substances antimicrobiennes :
  • Les défensines : Petits peptides produits par de nombreuses cellules (peau, intestin, poumons) qui peuvent perforer la membrane des bactéries et des champignons.
  • Le lactoferrine : Glycoprotéine présente dans les sécrétions (lait, larmes, salive) qui séquestre le fer, essentiel à la croissance de nombreuses bactéries, les privant ainsi d'un nutriment vital.

Le microbiote (anciennement appelé flore) désigne l'ensemble des micro-organismes (bactéries, champignons, virus) qui vivent en symbiose avec notre corps, principalement dans l'intestin, sur la peau et dans les muqueuses.

• Définition du microbiote : C'est une communauté complexe et équilibrée de micro-organismes qui colonisent différentes parties de notre corps sans nous nuire, et souvent en nous étant bénéfiques.
• Rôle de compétition : Le microbiote exerce un effet de compétition avec les pathogènes.
  • Il occupe l'espace disponible, empêchant les pathogènes de s'installer.
  • Il consomme les nutriments, limitant les ressources pour les pathogènes.
  • Un microbiote sain est crucial pour notre défense immunitaire.
• Effet barrière : En plus de la compétition, certains membres du microbiote produisent des substances antimicrobiennes (comme les bactériocines) qui inhibent la croissance de bactéries pathogènes. Ils participent aussi à l'éducation de notre système immunitaire.

Les signes de l'inflammation sont connus depuis l'Antiquité et sont facilement reconnaissables. Ils sont dus à l'augmentation du flux sanguin et de la perméabilité des vaisseaux au niveau du site de l'infection.

• Rougeur (rubor) : Causée par la vasodilatation (élargissement) des petits vaisseaux sanguins, ce qui augmente le flux sanguin vers la zone affectée.
• Chaleur (calor) : Également due à l'augmentation du flux sanguin et à l'activité métabolique accrue des cellules immunitaires.
• Gonflement (tumor) : Provoqué par l'augmentation de la perméabilité des capillaires. Le plasma sanguin et les cellules immunitaires s'échappent des vaisseaux et s'accumulent dans les tissus interstitiels, formant un œdème.
• Douleur (dolor) : Résulte de la compression des terminaisons nerveuses par l'œdème et de la libération de médiateurs chimiques (comme les prostaglandines et la bradykinine) qui sensibilisent ces terminaisons.
• Perte de fonction (functio laesa) : Conséquence des quatre signes précédents, la zone enflammée peut voir sa fonction altérée temporairement.
• Observation macroscopique : Ces signes sont visibles à l'œil nu et permettent de diagnostiquer une inflammation.

L'inflammation est déclenchée par des cellules résidentes des tissus, appelées cellules sentinelles, qui détectent la présence de pathogènes ou de lésions tissulaires.

• Mastocytes : Ces cellules sont abondantes dans les tissus conjonctifs, notamment près des vaisseaux sanguins. Lorsqu'elles sont activées par des signaux de danger (fragments de bactéries, lésions cellulaires), elles libèrent des granules contenant des médiateurs chimiques.
• Macrophages : Ce sont des phagocytes résidents des tissus. Ils peuvent également être activés et libérer des médiateurs.
• Histamine : C'est l'un des médiateurs les plus importants, libéré principalement par les mastocytes. L'histamine provoque une vasodilatation (élargissement des vaisseaux) et une augmentation de la perméabilité capillaire. C'est elle qui est à l'origine de la rougeur et du gonflement.
• Prostaglandines : Ces lipides sont produits par les cellules endommagées et les cellules immunitaires. Elles contribuent à la douleur et à la fièvre (si l'inflammation est généralisée).
• Vasodilatation et perméabilité : L'élargissement des vaisseaux sanguins augmente l'apport de sang, de nutriments et d'oxygène à la zone, et surtout, facilite l'arrivée des cellules immunitaires et des protéines plasmatiques nécessaires à la défense. L'augmentation de la perméabilité permet aux cellules immunitaires de quitter la circulation sanguine pour rejoindre le site de l'infection.

Une fois que les vaisseaux sanguins sont dilatés et plus perméables, les cellules immunitaires du sang peuvent être recrutées vers le site de l'inflammation.

• Diapédèse : C'est le processus par lequel les leucocytes (globules blancs) traversent la paroi des capillaires sanguins pour rejoindre les tissus. Ils s'agrippent aux parois des vaisseaux (grâce à des molécules d'adhésion) puis se faufilent entre les cellules endothéliales.
• Chimiotaxie : Les cellules immunitaires sont attirées vers le foyer infectieux par des signaux chimiques spécifiques appelés chimiokines, libérées par les cellules sentinelles et les tissus endommagés. Ces molécules agissent comme un "chemin de miettes" guidant les cellules.
• Phagocytes : Les principaux acteurs recrutés sont les phagocytes, des cellules capables d'ingérer et de détruire les agents pathogènes.
  • Neutrophiles : Ce sont les premiers à arriver sur le site de l'infection (en quelques minutes ou heures). Très abondants dans le sang, ils sont de puissants phagocytes qui meurent après avoir ingéré quelques pathogènes, formant le pus.
  • Macrophages : Ceux-ci arrivent plus tardivement (après plusieurs heures ou jours) mais sont plus durables et peuvent ingérer un plus grand nombre de pathogènes et de débris cellulaires. Ils jouent également un rôle crucial dans la coordination de la réponse immunitaire et la réparation tissulaire.

Plusieurs types de cellules sont spécialisées dans la phagocytose :

• Macrophages : Ce sont les "grosses mangeuses" du système immunitaire. Présents dans presque tous les tissus, ils sont très efficaces pour la phagocytose et jouent un rôle clé dans la présentation d'antigènes à l'immunité adaptative.
• Neutrophiles : Ce sont les phagocytes les plus abondants dans le sang. Ils sont les premiers à arriver sur le site d'une infection aiguë et sont très efficaces pour ingérer et tuer les bactéries.
• Cellules dendritiques : Bien qu'elles soient de puissantes cellules phagocytaires, leur rôle principal est la présentation d'antigènes aux lymphocytes T, faisant le lien entre l'immunité innée et adaptative. Elles sont particulièrement efficaces pour capter les antigènes dans les tissus et les présenter dans les ganglions lymphatiques.

La phagocytose est un processus en plusieurs étapes bien coordonnées :

1. Adhésion : Le phagocyte détecte et se lie à la surface de l'agent pathogène ou du débris. Cette reconnaissance est rendue possible grâce à des récepteurs spécifiques sur la membrane du phagocyte qui reconnaissent des motifs moléculaires conservés chez les pathogènes (PAMPs) ou des molécules sur les débris cellulaires.
2. Ingestion (endocytose) : La membrane du phagocyte s'invagine et entoure l'agent pathogène, formant une vésicule appelée phagosome. Le phagosome est ensuite internalisé dans le cytoplasme de la cellule.
3. Digestion (lysosomes) : Le phagosome fusionne avec des organites cellulaires appelés lysosomes. Les lysosomes contiennent des enzymes digestives puissantes (hydrolases acides), des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de l'azote (RNS), et d'autres molécules antimicrobiennes. Cette fusion forme un phagolysosome. Dans cet environnement hostile, l'agent pathogène est dégradé et détruit.
4. Rejet des déchets : Après la digestion, les produits non digestibles sont expulsés de la cellule par exocytose, ou conservés pour la présentation antigénique dans le cas des macrophages et cellules dendritiques.

La phagocytose est multifonctionnelle et essentielle :

• Élimination des agents pathogènes : C'est le moyen le plus direct et rapide de détruire les bactéries, les champignons et les cellules infectées par des virus.
• Nettoyage des débris cellulaires : Les phagocytes ingèrent également les cellules mortes ou endommagées, ainsi que les débris tissulaires, ce qui est crucial pour la résolution de l'inflammation et la réparation des tissus.
• Présentation d'antigènes (lien immunité adaptative) : Pour les macrophages et les cellules dendritiques, après la digestion, certains fragments du pathogène (appelés antigènes) sont présentés à la surface de la cellule. Ces antigènes sont ensuite reconnus par les lymphocytes T de l'immunité adaptative, déclenchant une réponse immunitaire plus spécifique et durable. C'est une passerelle fondamentale entre l'immunité innée et l'immunité adaptative.

Les cellules de l'immunité innée sont équipées de "capteurs" qui leur permettent de reconnaître les éléments étrangers ou dangereux.

• Reconnaissance des PAMPs : Les PRR (Pattern Recognition Receptors) sont des récepteurs qui reconnaissent des motifs moléculaires conservés et essentiels à la survie de nombreux micro-organismes, appelés PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Exemples de PAMPs : lipopolysaccharide (LPS) de la paroi bactérienne, flagelline, ADN ou ARN viral, peptidoglycane.
• Récepteurs Toll-like (TLR) : C'est une famille majeure de PRR. Les TLR sont situés à la surface de la cellule ou dans des compartiments intracellulaires. Chaque TLR reconnaît un type spécifique de PAMP. Par exemple, le TLR4 reconnaît le LPS bactérien, et le TLR3 reconnaît l'ARN double brin viral.
• Activation des cellules immunitaires : La liaison d'un PAMP à un PRR déclenche une cascade de signalisation intracellulaire qui active la cellule immunitaire. Cette activation conduit à la production de cytokines, de chimiokines, de molécules antimicrobiennes, et à l'initiation de la phagocytose ou de la réaction inflammatoire. Les PRR sont les yeux et les oreilles de l'immunité innée.

Ce sont des molécules de communication essentielles pour coordonner la réponse immunitaire.

• Molécules de communication :
  • Les cytokines sont de petites protéines qui agissent comme des messagers intercellulaires. Elles peuvent avoir des effets pléiotropes (multiples) et redondants.
  • Les chimiokines sont un sous-type de cytokines spécialisées dans l'attraction des cellules immunitaires vers un site d'inflammation ou d'infection (chimiotaxie).
• Inflammation, recrutement cellulaire : Les cytokines pro-inflammatoires (comme le TNF-$\alpha$, l'IL-1, l'IL-6) sont cruciales pour amplifier la réaction inflammatoire, provoquer la fièvre et recruter davantage de cellules immunitaires sur le site de l'infection. Les chimiokines guident spécifiquement les neutrophiles et les macrophages.
• Interférons (réponse antivirale) : Les interférons de type I (IFN-$\alpha$ et IFN-$\beta$) sont des cytokines produites principalement en réponse à une infection virale. Ils agissent sur les cellules voisines pour les rendre résistantes à l'infection virale, en induisant l'expression de gènes antiviraux. Ils activent également les cellules tueuses naturelles (NK).

Le système du complément est un ensemble d'environ 30 protéines plasmatiques (présentes dans le sang) qui travaillent en cascade pour éliminer les pathogènes.

• Protéines plasmatiques : Ces protéines sont synthétisées principalement par le foie et circulent sous forme inactive dans le sang. Elles sont activées par la présence de micro-organismes ou d'anticorps.
• Lyse cellulaire directe : Une des fonctions majeures du complément est la formation du Complexe d'Attaque Membranaire (MAC). Ce complexe s'insère dans la membrane des bactéries ou des cellules infectées et forme un pore, entraînant la lyse (éclatement) de la cellule.
• Opsonisation : Certaines protéines du complément (comme C3b) se lient à la surface des pathogènes. Cette liaison les marque et les rend plus "appétissants" pour les phagocytes. C'est l'opsonisation, qui facilite grandement la phagocytose.
• Inflammation : D'autres fragments du complément (comme C3a et C5a) sont des médiateurs pro-inflammatoires puissants. Ils augmentent la perméabilité vasculaire, provoquent la libération d'histamine par les mastocytes et attirent les phagocytes (chimiotaxie). Le système du complément est une arme polyvalente de l'immunité innée.

L'immunité innée et l'immunité adaptative ne sont pas des systèmes séparés mais interagissent constamment et se soutiennent mutuellement.

• Première ligne de défense : L'immunité innée agit en première ligne, offrant une protection immédiate et non spécifique. Elle contient l'infection pendant que l'immunité adaptative, plus lente à se mettre en place, se développe.
• Activation de l'immunité adaptative : L'immunité innée est indispensable pour activer l'immunité adaptative. Sans un signal d'alarme de l'immunité innée (via les PRR et les cytokines), l'immunité adaptative resterait silencieuse.
• Présentation d'antigènes : Les cellules dendritiques et les macrophages, après avoir phagocyté des pathogènes, migrent vers les organes lymphoïdes (ganglions) pour présenter les antigènes aux lymphocytes T. C'est cette présentation d'antigènes qui initie la réponse immunitaire adaptative spécifique.

Malgré son efficacité, l'immunité innée présente des inconvénients :

• Non spécifique : Elle ne reconnaît que des motifs conservés chez de nombreux pathogènes (PAMPs), et non des caractéristiques uniques à chaque microbe. Elle ne peut donc pas cibler précisément un agent pathogène en particulier.
• Pas de mémoire immunitaire : L'immunité innée ne "se souvient" pas des rencontres précédentes avec un pathogène. La réponse est toujours la même, qu'il s'agisse d'une première exposition ou d'une réexposition. Elle ne confère pas d'immunité à long terme. C'est la principale différence avec l'immunité adaptative.
• Réponse limitée : Bien que rapide, elle peut être insuffisante pour éliminer une infection majeure ou persistante. Elle nécessite alors le renfort de l'immunité adaptative.

Les agents pathogènes ont développé des stratégies pour échapper aux défenses de l'immunité innée, ce qui illustre ses limites.

• Mécanismes d'échappement :
  • Certaines bactéries (comme Staphylococcus aureus) produisent des enzymes qui dégradent les composants du système du complément.
  • Des virus peuvent produire des protéines qui bloquent la signalisation des interférons, empêchant les cellules de devenir résistantes à l'infection.
• Inhibition de la phagocytose :
  • Certaines bactéries possèdent une capsule épaisse (ex: Streptococcus pneumoniae) qui empêche les phagocytes de s'y adhérer et de les ingérer facilement.
  • D'autres bactéries, une fois phagocytées, peuvent empêcher la fusion du phagosome avec le lysosome, leur permettant de survivre et de se multiplier à l'intérieur du phagocyte (ex: Mycobacterium tuberculosis).
• Résistance aux molécules antimicrobiennes : Certains pathogènes ont évolué pour être résistants aux défensines ou au lysozyme, par exemple en modifiant la composition de leur paroi cellulaire.

L'étude de ces mécanismes d'échappement est essentielle pour comprendre la pathogénicité des microbes et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.